2023年10月24日，金沙8888js官方（2696.HK）宣布，基于与宜联生物的合作，公司开发的靶向PD-L1的抗体偶联药物（ADC）HLX43的临床前研究数据在2023 ESMO年会上以壁报形式展示。这也是金沙8888js官方在ADC治疗领域最新研究成果的首次公开亮相。
近年来，以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂促进了肿瘤免疫治疗的高速发展，成为肿瘤患者各线治疗的主要手段之一[1]。然而，部分PD-L1阳性患者对该疗法无响应，或者出现耐药。PD-L1在肿瘤中的高表达使其成为ADC药物开发领域极具吸引力的靶点，有潜力改变PD-1/PD-L1抑制剂难治/耐药（R/R）型肿瘤的治疗格局[2]。HLX43是一款新型PD-L1靶向的ADC候选药物，由高度特异性的PD-L1人源化lgG1抗体分子与新型DNA拓扑异构酶-I（Topoisomerase I）抑制剂毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody-ratio, DAR）约为8。HLX43的新型连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应[3]，独特的作用机制使得HLX43较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。2023年8月，HLX43的临床试验申请已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。
论文题目
靶向PD-L1的ADC药物HLX43在多种PD-1/PD-L1难治/耐药模型中的临床前药效。
试验方法
围绕抗原结合、内吞和血浆稳定性等能力对HLX43进行了体外评估；同时在包括MDA-MB-231 CDX、BXPC-3 CDX、黑色素瘤PDX等多种模型中开展体内药效实验。
试验结果
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体外评估证明，HLX43具有与原抗体相似的亲和力和内吞效率。此外，HLX43在大鼠和食蟹猴血浆中稳定性较高。
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在体内药效研究中，HLX43在多种PD-L1+ CDX和PDX模型中诱导肿瘤消退，并且药物安全性良好，与对照组相比各剂量组给药小鼠体重均无明显变化：例如，在MDA-MB-231模型中每周给予动物8 mg/kg的HLX43，连续治疗三周后动物的肿瘤体积显著缩小，且药物未导致小鼠体重下降。与等剂量给药的anti-PD-L1 Ab-GGFG-Dxd ADC组相比，HLX43在所有体内模型中（包括PD-L1低表达、高度异质性和对PD-1/PD-L1抑制剂不响应的模型）展现出更优异的抗肿瘤效果。早期毒理试验结果显示，HLX43在大鼠和食蟹猴中具有良好的安全性。
结论
HLX43在临床前研究中显示出良好的疗效和安全性，这款新型PD-L1 ADC有望为PD-1/PD-L1抑制剂难治性/耐药的肿瘤患者（如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、黑色素瘤和结直肠癌）提供一种新颖的治疗方案。