2023年10月24日，金沙8888js官方（2696.HK）宣布，基于与宜联生物的合作，公司开发的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）HLX42的临床前研究数据在2023 ESMO年会上以壁报形式展示。这也是金沙8888js官方在ADC治疗领域最新研究成果的首次公开亮相。
尽管多款EGFR抗体和第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经在肿瘤治疗中获得了广泛成功，但对于因耐药而导致的标准治疗失败或治疗后复发的肿瘤患者，仍存在未满足的临床需求。靶向EGFR的ADC药物有望克服这一耐药机制，为更多晚期肿瘤患者带来临床获益[1]。HLX42是新型靶向EGFR的ADC候选药物，由高度特异性的EGFR人源化lgG1抗体分子与新型DNA拓扑异构酶- I（Topoisomerase I）抑制剂毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody-ratio, DAR）约为8。HLX42的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应[2]，独特的作用机制使得HLX42较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。2023年8月，HLX42的临床试验申请已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。
论文标题
新型靶向表皮生长因子受体（EGFR）的ADC药物HLX42的临床前研究，以解决肿瘤对西妥昔单抗（Cetuximab）或EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药问题。
试验方法
围绕抗原结合、内吞和血浆稳定性等能力对HLX42进行了体外评估；同时在包括HT-29，NCI-H1993，EBC-1，LU3075等多种CDX和PDX模型中开展HLX42的体内药效试验。
试验结果
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体外评估证明，HLX42具有与原抗体相似的亲和力和内吞效率。此外，HLX42在大鼠和食蟹猴血浆中保持稳定。
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在体内药效学研究中，HLX42在对西妥昔单抗或EGFR TKI耐药的多种CDX/PDX模型中展现出强大的肿瘤抑制活性：在HT-29模型中，HLX42以8 mg/kg的剂量每周给药一次，连续给药三周，其TGI（tumour growth inhibition）为90.2%。与VC-MMAE这一传统ADC技术头对头比较，HLX42显示出更佳的体内疗效和更持久的抗肿瘤能力。在NCI-H1993模型中，HLX42以8 mg/kg的剂量每周给药一次，连续给药三周，其TGI为91.5%，而anti-EGFR Ab-GGFG-Dxd ADC给药组的TGI%仅为79.8%。类似地，在EBC-1模型中，HLX42以8 mg/kg的剂量每周给药一次，连续给药三周，可根除所有病灶。距最后一次给药三周后，8mg/kg剂量的HLX42仍可维持所有小鼠肿瘤完全缓解，而使用anti-EGFR Ab-VC-MMAE ADC的小鼠肿瘤在停药后重新生长。此外，HLX42与第三代EGFR TKI奥希替尼联用在LU3075 肺癌PDX模型中展示出显著的协同作用，而该模型对奥希替尼单药响应较差。在另一个EGFR外显子19缺失/T790M/C797S突变、对奥希替尼完全耐受的肺癌PDX模型中，HLX42 1mg/kg单次给药可实现肿瘤完全缓解。早期毒理研究中，HLX42在大鼠和食蟹猴中展现出良好的安全性。
结论
综上所述，临床前数据显示HLX42是一款潜在同类最佳的EGFR ADC，值得进一步开展临床研究。