2022年12月2~4日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2022）在新加坡和线上同步召开，来自全球和亚太地区的专家学者齐聚一堂，探讨肿瘤领域的最新研究进展，共同为抗击癌症贡献力量。
大会首日，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授作为Leading PI口头报告了一项食管癌免疫治疗的III期临床研究——ASTRUM-007研究（摘要号：69O，报告时间：12月2日 16:55-17:05）。ASTRUM-007研究由全国70家中心共同参与开展，比较了斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期/转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）食管鳞癌（ESCC）患者的疗效和安全性，结果证明斯鲁利单抗可带来无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）的显著获益，且CPS评分越高，获益越大。
斯鲁利单抗是由我国民族药企金沙8888js官方自主研发的创新性PD-1抑制剂，近年来在肿瘤领域多次创下佳绩，现于国际舞台再次发出中国好声音，令人振奋。因此，本报特别整理ESMO ASIA 2022口头报告内容，并邀请黄镜教授解读研究数据，分享研究体会，点评临床意义。
研究背景
食管癌是世界上最常见的癌症之一，2020年全球癌症统计报告显示，食管癌的发病率和死亡率分别列全部恶性肿瘤的第10位和第6位[1]。亚洲食管癌病例约占全球食管癌病例80%，中国食管癌病例占全球食管癌54%，患者基数庞大[2]。
斯鲁利单抗是新型PD-1抑制剂，在多种瘤种中表现出了出色的疗效和良好的安全性，已于2022年3月在我国获批上市，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤经治患者；同年10月，获批用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌。
研究设计
这是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期临床试验（NCT03958890）。主要纳入标准包括：①年龄为18~75岁，②经组织学确诊的不可手术切除或通过放化疗治愈的局部晚期/复发或远处转移的ESCC，③未接受过针对本次肿瘤的系统性治疗，④至少有一个可测量的病灶，⑤PD-L1阳性（CPS≥1），⑥ECOG评分为0或1。患者按照2:1的比例随机分配至实验组和对照组，两组治疗方案分别为斯鲁利单抗或安慰剂（3 mg/kg，D1）+ 顺铂（50 mg/m2，D1）+ 5-FU（2400 mg/m2，D1-2），每2周1次，顺铂最长治疗8个周期，5-FU最长治疗12个周期，斯鲁利单抗最长治疗2年，或直至发生疾病进展、毒性不耐受或其他事件。研究的主要终点为PFS（由独立影像评估委员会（IRRC）据RECIST v1.1评估）和OS，次要终点包括PFS（由IRRC据iRECIST评估、由研究者据RECIST v1.1和iRECIST评估）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。
研究结果
共计筛选入组551例患者，斯鲁利单抗联合化疗组368例，安慰剂联合化疗组183例，截至2022年4月15日，中位随访时间为14.9个月。斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的基线分布具有较好的均衡性（见图2）。总体人群中，≥65岁的患者比例为46.1%（254/551），男性占比为85.3%（470/551），ECOG评分为1患者比例为73.5%（405/551），86.4%（476/551）的患者存在远处转移，1≤CPS<10患者比例为56.3%（310/551），CPS≥10患者比例为43.7%（241/551）。
主要终点方面，斯鲁利单抗联合化疗组的中位PFS（由IRRC据RECIST v1.1评估）和中位OS均较安慰剂联合化疗组显著延长，CPS≥10人群获益更大。两组总人群中位OS分别为15.3m vs 11.8m（HR=0.68，p=0.0020），死亡风险降低32%；CPS≥10人群中位OS分别为18.6m vs 13.9m（HR=0.59，p=0.0082），死亡风险降低41%（见图3）。两组总人群中位PFS分别为5.8m vs 5.3m（HR=0.60，p＜0.0001），疾病进展风险降低40%；CPS≥10人群中位PFS分别为7.1m vs 5.3m（HR=0.48，p＜0.0001），疾病进展风险降低52%（见图4）。
次要终点方面，斯鲁利单抗联合化疗组的ORR较安慰剂联合化疗组显著改善（图5）。总人群由独立影像评估委员会（IRRC）评估，并经过确认的ORR（Confirmed ORR）分别为57.6%（50例完全缓解+162例部分缓解）vs 42.1%（12例完全缓解+65例部分缓解），差异具有统计学意义（p=0.0007）；中位DoR分别为6.9m vs 4.6m（HR=0.53，95% CI 0.39-0.75）。
安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有243（63.6%）及99（58.9%）例患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），分别有11（2.9%）和3（1.8%）例患者发生了与治疗相关的死亡。斯鲁利单抗联合化疗组免疫相关不良事件（irAEs）发生率较安慰剂联合化疗组高（34.6% 和17.9%），与已获批的PD-1/PD-L1抑制剂相似。最常见的irAEs包括免疫介导性甲状腺功能减退、免疫介导性皮炎和免疫介导性甲状腺功能亢进症。见图6。
研究结论
试验结果表明，斯鲁利单抗联合化疗（顺铂+5-FU）一线治疗局部晚期/转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）食管鳞癌患者具有显著的疗效和良好的安全性，有望为此类患者提供一种新的治疗选择。
黄镜教授：
我国是食管癌大国，每年的发病和死亡人数约占全球的一半。由于饮食生活习惯的不同，我国食管癌与西方国家有较大区别。一是，中国食管癌的组织学类型以鳞癌为主（90%），而西方国家以腺癌为主[3]；二是，中国食管癌主要位于食管中上段，而西方国家多位于食管下段[4,5]。来自欧美的以食管腺癌为主的治疗指南无法满足我国的临床实践，因此，开展更多基于中国人群的临床试验，丰富我国食管癌的循证医学证据极为重要。ASTRUM-007研究由全国70家中心共同参与开展，纳入了中国551例食管鳞癌患者，贴合中国临床实践，其得出的结论对于中国临床具有重要的指导意义。
手术和放化疗是既往进展期食管鳞癌的主要治疗手段，但整体疗效不佳，临床上迫切地需要新的治疗手段来提高食管癌患者治疗疗效、改善其预后。免疫治疗的出现打破了该治疗窘境，食管癌的研究和临床实践都进入了免疫治疗时代，患者的预后得到实质性改善。
研究设计上，ASTRUM-007试验有两大不同之处，一是化疗方案的周期选用了双周重复的方案，比其他几项研究的给药频率更为密集，这主要是基于密集化疗可能优于常规化疗的考虑，其他瘤种的研究显示剂量密集化疗比常规化疗具有更好的疗效（图7）。其二，ASTRUM-007研究从筛选可能有效人群的角度，选择了CPS≥1的患者参加ASTRUM-007研究。KEYNOTE-590和ORIENT-15研究均提示患者CPS评分越高，免疫治疗获益越大。
疗效获益上，ASTRUM-007研究充分确证了斯鲁利单抗联合顺铂+5-FU一线治疗局部晚期/转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）ESCC患者带来OS、PFS、ORR和DOR的全面获益，高有效率转化为了长期生存改善。不同研究的入组人群都不同，并不能直接对比，但从目前的数据来看，ASTRUM-007研究的斯鲁利单抗联合顺铂+5-FU方案毫不逊色。例如，在CPS≥10的人群，Checkmate-648研究中实验组和对照组中位OS为16.1m vs 11.6m（HR=0.63）[6]，ORIENT-15研究中为17.2m vs 13.6个月（HR=0.64）[7]，而ASTRUM-007研究中为18.6m vs 13.9m（HR=0.59），中位OS获益更长，患者死亡风险降低更多。安全性方面，ASTRUM-007研究显示斯鲁利单抗联合顺铂+5-FU方案安全性可控，研究期间未观察到新的安全信号。
ASTRUM-007研究凝聚了众多研究者和强大药企团队的智慧与付出，全国70家临床中心共同参与，这一成果能够亮相于2022 ESMO ASIA，实在振奋人心。在此，金沙8888js官方衷心感谢受试者及其家属对本研究、对食管癌领域发展的支持与贡献。基于ASTRUM-007研究，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌的上市注册申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，期待斯鲁利单抗一线治疗食管癌的适应症能够早日获批，惠及更多患者。
参考文献：
1.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
2.Global Cancer Observatory. International Agency for Research on Cancer. https://gco.iarc.fr/. Accessed 24 Oct 2022.
3.文龙, 张彬. 食管癌的治疗现状及趋势分析[J]. 医学信息, 2022, 35(18):4.
4.Fujita Hiromasa,Ways and tradition of Japan in esophageal surgery for cancer.[J] .Gen Thorac Cardiovasc Surg, 2020, 68: 1187-1192.
5.毛友生,高树庚,王群,等.中国食管癌临床流行特征及外科治疗概况大数据分析[J].中华肿瘤杂志,2020,42(3):228-233.
6.Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462.
7.Lu Zhihao,Wang Junye,Shu Yongqian et al. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15): multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial.[J] .BMJ, 2022, 377: e068714.