编者按
免疫治疗为肿瘤患者带来希望，同时也在各个瘤种中不断进行着探索。在MSI-H/dMMR实体瘤治疗领域，金沙(8888js-官方JS认证)-Made in China自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）证实了其在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的安全性，相关研究数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行了首次发布。本文中，中山大学附属第六医院的邓艳红教授将为金沙8888js官方介绍当前免疫治疗在结直肠癌领域的探索。
2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了全球最新癌症负担数据。其中，全球结直肠癌的发病率排在第三位，死亡率排在第二位。2020年我国结直肠癌新发患者总数为56万人，总体发病率已跃升至第二位。结直肠癌带来的健康威胁日趋严重。
早期结直肠癌最主要的治疗手段是手术。对于不可手术的转移性结直肠癌，预后相对较差，通常选择系统治疗。结直肠癌的系统治疗历经了化疗、靶向药治疗以及免疫治疗三大药物治疗阶段。
随着免疫治疗的兴起，以程序性死亡受体-1（programmed death 1,PD-1）为代表的免疫检查点抑制剂在不同疾病领域进行性了积极探索，并在多个瘤肿的治疗领域取得了突破性进展。在结直肠癌的治疗中，2015年Keynote-016研究首先发现PD-1单抗能使MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者显著获益，由此开始，免疫治疗对MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者的治疗优势就不断被发现，其治疗效果要远远好于微卫星稳定（MSS）人群。
免疫治疗的“优势人群”——MSI-H/dMMR型结直肠癌患者
为什么MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者对免疫治疗敏感且治疗效果好呢？这要从人体的基因层面讲起。
人体内基因组有很多短串联重复序列区域，这些重复 DNA 区域被称为“微卫星（MSI）”，微卫星在复制过程中容易出现错配，而错配修复（MMR）系统可以识别这些错配并对其进行修复。当错配修复系统出现异常时，可引起错配修复缺陷（dMMR），从而不能对微卫星复制错误进行识别和修复，进而造成微卫星不稳定（MSI-H）。这可能会导致与肿瘤相关的多个信号通路中的多个基因功能异常，最终导致MSI-H/dMMR肿瘤的发生和发展。
MSI-H/dMMR肿瘤对免疫治疗敏感有两大原因。首先，微卫星不稳定会产生大量的移码突变（Frameshift mutation），这些移码突变作为新抗原，有高度的免疫原性，能够引起肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）的免疫应答；其次，MSI-H/dMMR肿瘤通常具有高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB），而高 TMB 也是免疫治疗敏感的标志。
因此，MSI-H/dMMR型结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群。
PD-1抑制剂治疗二线及二线以上MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）相比化疗及化疗与靶向药物联合治疗更有优势
2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）评估了Keynote-016、164、012、028、158共5个研究结果，批准了帕博利珠单抗用于治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤。其中Keynote-164研究队列A纳入了61例经二线及二线以上治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，其客观缓解率（ORR）为33%，中位生存期为31.3个月，队列B纳入了63例经一线及一线以上治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，其客观缓解率为33%，中位生存期尚未达到。
横向对比mCRC二线治疗两个经典研究，TML研究（化疗+贝伐珠单抗对比化疗）化疗+贝伐珠单抗组的ORR为5%，中位生存期11.2个月，化疗组ORR为4%，中位生存期9.8个月；RAISE研究（FOLFIRI+雷莫芦单抗对比FOLFIRI），FOLFIRI+雷莫芦单抗组的ORR为13.4%，其中位生存期13.3个月，FOLFIRI组的ORR为12.5%，其中位生存期11.7个月。
三线治疗两个经典研究，CONCUR研究（瑞戈非尼对比安慰剂）瑞戈非尼组的ORR为4%，中位生存期8.8个月，安慰剂组ORR为0，中位生存期6.3个月，FRESCO研究（呋喹替尼对比安慰剂），呋喹替尼组的ORR为4.7%，中位生存期9.3个月，安慰剂组ORR为0，中位生存期6.6个月。
以上数据虽然都不是头对头研究结果对比，研究人群的选择范围也并不完全一致，但也能从一个侧面反映出PD-1抑制剂对MSI-H/dMMR型mCRC患者在二线及三线治疗中的绝对优势：MSI-H/dMMR型mCRC患者接受免疫治疗比化疗及化疗联合靶向治疗有更高的ORR以及更持久的生存获益。
斯鲁利单抗：在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的安全性
2021年4月，金沙(8888js-官方JS认证)-Made in China自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应证的上市注册申请（NDA），正式纳入了优先审评审批程序，有望成为首个国产治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。研究数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次发布。
该研究共入组108例患者，其中68例（包括53例CRC患者）经中心实验室和研究中心确认为MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群。在主要疗效分析人群中，独立影响评估委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR）为38.2%，12个月OS率达到81.2%，12个月PFS率达到61.9%，而且整体irAEs发生率为48.1%。
参考国外同类研究, 帕博利珠单抗在KEYNOTE-158 MSI-H/dMMR实体瘤研究中的客观缓解率为34.3%，12个月OS率为60.7%，12个月PFS率为33.9%，整体irAEs发生率为23.2%。
KEYNOTE-164队列B经一线及一线以上治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌研究中客观缓解率为33%，12个月OS率为76%，12个月PFS率为41%，整体irAEs发生率为37%。
尽管不同研究中的患者人群的构成存在差异，但斯鲁利单抗的有效性数据，已经可以证实其在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的安全性。
PD-1抑制剂即将成为MSI-H/dMMR型mCRC患者一线标准治疗
后线治疗效果确立以后，多个不同 PD-1抑制剂在MSI-H/dMMR型mCRC患者一线治疗中的疗效进行探索，首先给出答案的是KEYNOTE-177。
KEYNOTE-177评估了帕博利珠单抗单药 vs. 标准疗法（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC的疗效和安全性。研究结果显示，两组患者的ORR分别为45.1%和33.1%，中位PFS分别为16.5个月和8.2个月，PD-1抑制剂的PFS比化标准治疗延长一倍。研究允许对照组患者病情进展后交叉使用PD-1抑制剂，在60%标准治疗组患者疾病进展后交叉使用PD-1抑制剂的情况下，中位PFS2（从随机分组至二线治疗疾病进展或任何原因死亡所需的时间）分别为54.0个月和24.9个月，中位OS分别是未达到（NR）和36.7个月。
研究中两组患者的中位OS，比既往任何一个mCRC一线治疗的中位OS都要长，在既往OS最长的CALGB/SWOG 80405（标准化疗+西妥昔单抗治疗，左半结肠癌，RAS野生）研究中，患者的中位OS只有约34个月，免疫治疗使MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者显著获益。
MSI-H/dMMR结直肠癌患者行免疫新辅助治疗的有效率高，但仍需更多循证证据
除了在MSI-H/dMMR型mCRC患者中的确切获益，PD-1抑制剂在早期结直肠癌患者的新辅助治疗中也具有较好的疗效。比如荷兰的NICHE研究中，20例早期疾病阶段的dMMR CRC患者接受了新辅助免疫治疗4周，病理缓解率（pRR）高达100%，其中病理学完全缓解（pCR）的患者占60%。
免疫治疗在围手术期中的疗效仍需更多的循证证据支持。目前，已有相关研究在开展中。金沙8888js官方刚刚被LANCET GSTRO接收准备发表的PICC研究，发现PD-1单药新辅助治疗6个疗程病理完全缓解率高达65%，联合COX2抑制剂组更是高达88%。期待未来循证医学证据改变临床实践。
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