在創新藥物研發過程中，動物體內實驗是臨床前一系列研究中非常重要的一個環節。它能夠幫助藥物研發人員儘可能深入、全面地了解候選藥物在動物體內的藥效特徵、葯代動力學特徵以及毒理學特徵，以正確判斷是否繼續推進候選藥物進入臨床試驗階段。此外，動物體內實驗的研究結果也能為臨床研究的適應症選擇和研究方案設計提供指導與參考。因此，動物體內實驗是連接臨床前與臨床研究不可或缺的關鍵步驟，也是創新藥物研發的核心能力之一。
採用不同方式構建的小鼠腫瘤模型具有不同的特點，可用於進行不同目的的動物體內實驗。按照構建方式來看，公司目前的小鼠腫瘤模型主要有3種：（1）人類腫瘤細胞系異種移植小鼠模型；（2）同系移植小鼠腫瘤模型；（3）人源化CD34+細胞小鼠腫瘤模型以及人源化外周血單核細胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC）小鼠模型，這2種模型具有人類免疫系統的一些功能，其構建屬於國際前沿技術。相對來說，（1）與（2）則是腫瘤藥物研發中較為成熟、應用廣泛的基礎性動物模型。
復宏漢霖已構建52種不同的人類腫瘤細胞系異種移植小鼠模型。這種模型的構建需將人類腫瘤細胞在體外進行傳代培養，建立穩定的細胞株後，再將細胞株注射到免疫缺陷的小鼠體內。因此，這種模型的腫瘤組織來源於人類，腫瘤生長的機體環境則為小鼠體內環境。但由於使用免疫缺陷小鼠建立模型，這種小鼠體內沒有正常的免疫系統。這種模型的優勢在於，腫瘤細胞經過體外的長期傳代，有高度的同源性，因此重複性好，每個細胞系都有較多的數據積累，非常便於不同研究之間進行比對。腫瘤藥物的創新研發對於這種模型一直都有極大的需求。
復宏漢霖目前建立了8種不同的同系移植小鼠腫瘤模型。這種模型是通過將小鼠腫瘤細胞株接種至免疫健全的近交系小鼠體內構建而成，所以這種模型的腫瘤組織和腫瘤生長的體內環境，包括免疫系統等均為小鼠來源。對於這種小鼠腫瘤模型，其腫瘤生長較為迅速，且同一批構建的腫瘤生長趨於同步，因而該模型非常適合用於抗腫瘤藥物篩選。這種模型的小鼠體內有着正常的免疫系統，可以用來研究腫瘤和免疫系統的相互作用，一定程度上也可以進行腫瘤免疫治療的概念性、機理性研究。
人源化PBMC小鼠腫瘤模型是將健康成人的外周血單核細胞注射至免疫缺陷的小鼠體內，由這些單核細胞在小鼠體內繼續增殖與分化出人源免疫細胞。這種方式能夠重建的免疫細胞類型主要為T細胞，所以非常適用於研究T細胞免疫調控相關的靶點（例如PD-1、PD-L1、CD27、OX40等）。因為這種模型既具有人源的腫瘤特異性靶點，又具有人源的T細胞相關靶點，可以直接用於各種新老靶點的雙特異性乃至於三特異性抗體的研發，無需等待相應基因工程小鼠的漫長開發周期。如今，人源化PBMC小鼠腫瘤模型已經成為國際上雙特異性抗體研究中領先的動物模型。目前復宏漢霖已建立12種人源化PBMC小鼠腫瘤模型，並成功應用於公司自主研發的創新型抗PD-1單抗HLX10的臨床前動物體內實驗。
參考文獻
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